Мерцательная аритмия клинические рекомендации 2016
Аритмии – группа болезней, связанных с изменением формирования или проводимости внутрикардиального электрического импульса. Развиваются в любом возрасте, но чаще встречаются у пожилых людей, страдающих атеросклеротическим поражением сосудов, ИБС. Большинство разновидностей патологии не жизнеугрожающие и имеют хроническое течение. Немногие из них создают угрозу летального исхода и требуют реанимационного пособия.
Нарушение ритма сердца лечат с помощью антиаритмических препаратов, общеукрепляющих и кардиотропных лекарств, электроимпульсной терапии. Производится и хирургическое восстановление ЧСС (установка кардиостимулятора).
Что такое нарушение ритма сердца
Под термином понимают изменение частоты, порядка или характера коронарных сокращений, спровоцированное органическими или функциональными сбоями и выходящее за пределы нормальных референсных значений. Заболевание развивается при нарушении миссии атриовентрикулярного или синусно-предсердного узла, возникновении дополнительных участков эктопической активности в желудочках или предсердиях, ранней или поздней деполяризации миокарда. Кроме того, сбой ритма происходит при чрезмерном торможении импульса во время его движения по проводящим путям (АВ-узел, пучок Гиса). В тяжёлых случаях развивается полная блокада.
Аритмией считается несколько состояний, таких как тахикардия (в том числе пароксизмальная), брадикардия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, мерцание желудочков. Каждое из них имеет свой патогенетический механизм, особенности течения и терапии. Код по МКБ-10 – I44 – I49. Физиологическое учащение скорости сокращений сердца, возникающее после физической нагрузки, не является заболеванием. Подобные процессы проходят самостоятельно, в течение 2–5 минут по окончании прекращения работы.
Классификация
Деление аритмий на группы происходит по местонахождению очага патологии и особенностям течения процесса. По локализации поражённой зоны выделяется две формы болезни: суправентрикулярная и желудочковая. Каждая из них дробится на несколько типов в соответствии с имеющимися изменениями в работе сердца.
Тахикардия
Ускорение ЧСС выше 90 сокращений в минуту. При предсердной локализации очага патологии соотношение артериальной и вентрикулярной деятельности в норме. При усиленной активности со стороны желудочков отмечается асинхронизация. Может сохраняться постоянно или протекать в пароксизмальной форме. В этом случае приступы сердцебиения возникают периодически, вне зависимости от воздействия внешних факторов.
Брадикардия
Замедление ЧСС до 60 ударов и менее, вызванное нарушением прохождения импульса, слабостью или полным прекращением работы водителя ритма. При блокаде СА-узла частота сокращений снижается до 60–65, АВ-соединения: до 30–40 раз в минуту. В последнем случае функцию формирования электрической активности берёт на себя пучок Гиса, который физически не способен выдавать более частые команды к сокращению миокарда.
Экстрасистолия
Внеочередные удары, при которых не сбивается ритм в целом. В норме у здорового человека происходит 10 внеплановых ударов сердца за сутки. Более частое их появление свидетельствует о коронарных изменениях. Патология протекает в виде бигеминии или тригеминии (э/с возникает через 2 или 3 нормальных сжатия соответственно).
Фибрилляция
Представляет собой хаотичное сокращение волокон миокарда, при котором он не способен полноценно прокачивать кровь. Подобный сбой в работе предсердий протекает и в хронической форме. Фибрилляция желудочков становится причиной несостоятельности ССС и гибели больного.
Врожденные нарушения ритма
К их числу относят синдром удлинённого или укороченного интервала QT, Бругада, полиморфную желудочковую тахикардию. Причины – в дисфункции ионных каналов, неизлечимой генетической патологии развития. Болезнь проявляется в виде изменения внутрисердечной проводимости, нарушении правильного соотношения процессов поляризации и деполяризации.
Приведённая классификация неполная. В реальности каждый из пунктов подразделяется на разновидности, рассматривать которые в формате статьи нецелесообразно.
Симптомы
Клиническая картина у пациентов с той или иной разновидностью аритмии неспецифична. Отмечаются жалобы на ухудшение самочувствия, дискомфорт в груди, головокружение, слабость. При тахикардии возникает ощущение сердцебиения. Брадикардия, сопровождающаяся снижением артериального давления, может приводить к развитию синкопальных состояний. Сбои по типу желудочковой экстрасистолии клинически не проявляются. Их обнаруживают при проведении электрокардиографии.
Объективное обследование пациента помогает выявить усиление верхушечного толчка, рост пульса выше 90 ударов в минуту при тахикардии, падение ниже 60 уд/мин – при брадиаритмии. Экстрасистолы также выявляются по PS. При этом врач ощущает под пальцами внеочередной толчок, не соответствующий имеющемуся ритму. При снижении АД пациент бледен, дезориентирован, дискоординирован. Возможно появление акроцианоза, тошноты, рвоты, головной боли. Дыхание учащённое, отмечается уменьшение или компенсаторное увеличение ЧСС.
Фибрилляция желудочков проявляется всеми признаками клинической смерти, в том числе отсутствием респираторной активности, пульса на больших артериях, сознания. Кожа пациента мертвенно-бледная или мраморная, рефлексов нет. На ЭКГ просматриваются крупные или мелкие волны, комплексы QRS отсутствуют. При аускультации не удаётся выслушать сердечные тоны. Показано немедленное начало реанимационных мероприятий.
Причины аритмии
В первую очередь, изменения коронарного темпа возникают у пациентов, имеющих хронические патологии системы кровообращения: врождённые пороки сердца, ишемическую болезнь, кардиомиопатию. Эпизоды могут развиваться на фоне гипертонического криза, чрезмерных психических потрясений, переживаний. На коронарную проводимость и формирование импульса влияют некоторые лекарственные средства: симпатомиметики, антидепрессанты, диуретики, антиаритмики. Использованные неправильно, они могут стать причиной нарушений. К внесердечным факторам относится курение, употребление алкоголя и энергетических напитков, насыщенных кофеином, гипоксия любой этиологии. Ритм может сбиваться у людей, страдающих тиреотоксикозом, синдромом каротидного синуса.
Диагностика
Основной метод выявления аритмии – регистрация электрофизической активности сердца (ЭКГ). При тахикардиях с сохранением нормального синусового темпа интервал R-R составляет менее 0.7 секунды. При этом форма комплекса QRS не изменена, зубцы P присутствуют перед каждым графическим отображением систолы желудочков. При брадикардии время между вершинами «R» составляет более 1 с. После восстановления ритма этот показатель изменяется в пределах 0.1–0.7 с. При вентрикулярных экстрасистолиях на плёнке просматриваются внеочередные зоны QRS изменённого вида. Предсердная разновидность патологии характеризуется правильной формой желудочкового комплекса и изменением зубца «P». Атриальная фибрилляция проявляется исчезновением или нерегулярным появлением рисунка atrium-активации, мелкой волнистостью участка T-Q.
Если присутствуют сложные аритмии, диагностика которых по результатам стандартной ЭКГ невозможна, проводятся дополнительные исследования:
- Холтеровское суточное мониторирование сердечной деятельности.
- Массаж каротидного синуса.
- Чреспищеводная электрокардиография, которая используется для определения типа желудочковой аритмии.
Локализацию очага с высокой точностью устанавливают с применением инвазивного электрофизиологического обследования. Как правило, это бывает нужным только при подготовке к кардиохирургическому вмешательству.
Лечение
Существующие клинические рекомендации содержат три метода терапии нарушений сердечного ритма: медикаментозный, аппаратный, хирургический. Предпочтительно лекарственное воздействие, так как риск осложнений при этом минимален. Операция показана только в тех случаях, когда заболевание представляет непосредственную опасность для жизни.
Медикаменты
Восстанавливать ритм с помощью химических средств должен врач-кардиолог. Пациентам назначают такие лекарства, как Хинидин, Фенитоин, Аллапинин, Атенолол, Амиодарон, Верапамил. Все они относятся к классу антиаритмических средств. Кроме того, могут использоваться сердечные гликозиды (Дигоксин) или ингибиторы IF тока СУ (Ивабрадин). При падении ЧСС ниже нормы вводят Атропин, Адреналин, Допамин, Левосимендан.
Аппаратные способы
Для механического устранения аритмогенного очага применяется его катетерная аблация. Во время проведения процедуры врач проталкивает тонкий проводник в поражённую зону и с помощью электрического импульса разрушает её. Если у пациента диагностировано критическое снижение ЧСС по причине несостоятельности водителя ритма, ему устанавливают кардиостимулятор – устройство, заменяющее собой синусно-предсердный узел. При желудочковой фибрилляции производится кардиоверсия – воздействие электрическим током, направленное на восстановление синусового ритма.
Оперативное лечение
Открытое вмешательство показано только при крайне тяжёлых формах болезни, в ближайшей перспективе угрожающей жизни больного. Работа проводится в условиях специализированной операционной, которая оснащена аппаратом искусственного кровообращения, всем необходимым для восстановления коронарной деятельности. Во время процедуры врач производит вскрытие сердца и механическим путём устраняет имеющиеся нарушения.
Возможные осложнения
Аритмии постоянного типа могут протекать без прогрессирования на протяжении многих лет. Порой они выявляются только во время плановой диспансеризации. При этом эффективность работы сердца уменьшается, повышается нагрузка на миокард и сосудистую систему. У таких пациентов снижается переносимость физической работы, происходит общее ухудшение состояния, возможны скачки АД. Со временем у многих развивается хроническая сердечная недостаточность, сопровождающаяся появлением внутренних и внешних отёков, ухудшением перфузии тканей. При развитии фибрилляции желудочков и отсутствии экстренной медицинской помощи пациент погибает.
Профилактика и прогноз
Для предотвращения сердечных заболеваний желательно отказаться от курения, злоупотребления алкоголем, сидячего образа жизни, поедания жирной пищи. Рекомендуется поддерживать вес тела в рамках приемлемых значений, допускать только умеренные динамические нагрузки (пешие прогулки, пробежки), во время рабочего дня делать короткую разминку каждые 1–2 часа. Прогноз в связи с аритмиями относительно благоприятный. При поддерживающем лечении состояние больного удаётся сохранить на приемлемом уровне. Ребёнка с пороками сердца и нарушениями ритма не берут в армию, он нуждается в пожизненном диспансерном наблюдении. С этой точки зрения, прогноз для пациентов молодого возраста неблагоприятен.
Заключение врача
Нарушения в работе сердца представляет опасность для здоровья и жизни человека. Однако современные методы лечения позволяют купировать аритмию и восстановить нормальную коронарную деятельность. В диагностике и терапии аномалий кардиологического профиля существует много нюансов и тонкостей, не учитывать которые нельзя. Поэтому самостоятельно восстановить сердечный ритм невозможно. Выздоровление наступит только при раннем обращении за помощью в ЛПУ, соблюдении всех рекомендаций и назначений врача.
Источник
Клинические рекомендации (guidelines) — это документы, которые должны помочь врачам,
организаторам здравоохранения и потребителям медицинских услуг (пациентам) выбрать
тактику лечения в определенных клинических условиях и стратегические решения на уровне
государственной политики. Клинические рекомендации описывают возможные альтернативы
выбора и их последствия, а врач и пациент непосредственно осуществляют такой выбор. В то
же время невозможно слепо следовать рекомендациям разработанным в других странах.
Выбор тактики ведения пациентов может существенно отличаться и зависеть от многих
причин, и в частности, причин социального характера (стремление к изменению образа
жизни, желанию сохранить трудоспособность и др.), особенностей финансированиия
системы здравоохранения, экономического положения страны, эпидемиологических и
демографических показателей. Предлагаемые национальные и международные
рекомендации, безусловно, не могут заменить всю имеющуюся литературу, учебные пособия
и руководства по самым актуальным проблемам аритмологии. Но регулярное их обновление
означает только одно, появились новые крупномасштабные рандомизированные
исследования, а следовательно могут быть решены с самых соврменных позиций на основе
доказательной медицины вопросы диагностики лечения нарушений ритма сердца.
В данной книге представлены новые (пересмотренные) рекомендации 2017 года по
проведению клинических электрофизиологических исследований, катетерной
(радиочастотной) абляции и имплантации кардиостимуляторов, кардиовертеров-
дефибрилляторов у больных с нарушениями ритма сердца. В отдельных главах представлены
рекомендации по ресинхронизационной терапии при лечении застойной сердечной
недостаточности у больных с нарушениями внутрижелудочковой проводимости и
диссинхронии, а также рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий.
Данные рекомендации являются пятым, дополненным и переработанным изданием,
составленным рабочей группой ВНОА, с учетом мнения экспертов РКО и комитета экспертов
по клинической электрофизиологии и имплантируемым устройствам (разделы имплантация
ЭКС и ИКД), а также международных рекомендаций: Американского кардиологического
колледжа, Американской ассоциации сердца, Европейского общества кардиологов,
Французского, Канадского общества кардиологов, общества кардиологов Великобритании,
Европейского общества кардиологов, Американского общества по сердечной
недостаточности, Американского общества по эхокардиографии, Европейского общества по
эхокардиографии, Общества по изучению ритма сердца (HRS), Ассоциации по сердечной
недостаточности и др., разработанных в 1995–2016 годах.
Цель представленных рекомендаций, обобщающих мировой и отечественный опыт
клинических исследований – предоставить практическому врачу доступную информацию о
современных принципах диагностики и лечения нарушений ритма сердца. В них содержится
описание приемлемых подходов, позволяющих дать ответ на вопросы, возникающие при
диагностике и лечении большинства больных в большинстве клинических ситуаций.
Представленные рекомендации основаны преимущественно на опубликованных фактах.
Однако, в каждом конкретном случае окончательное суждение о выборе метода диагностики
и оптимальном методе лечения врач должен выносить с учетом существующих
обстоятельств. В частности, при наличии противоречивых данных, а также в случаях, когда
единственным аргументом в пользу того или иного подхода была сложившаяся клиническая
практика, должно учитываться соглашение экспертов. Вместе с тем, чтобы принять
обоснованное решение в конкретной клинической ситуации, необходимо иметь представление не только о предлагаемых подходах, но и положенных в их основу
доказательствах и мнениях. Мы уверены, что только путем внедрения в клиническую
практику данных рекомендаций, интегрирующих мировой опыт клинических исследований в
области аритмологии, можно рассчитывать на улучшение методов диагностики и
эффективное лечение больных с нарушениями ритма сердца, и в конечном итоге –
профилактику жизнеугрожающих аритмий сердца и снижение смертности от сердечно-
сосудистых заболеваний.
Источник
1. Беннетт Д.Х. Аритмии сердца. Практические заметки по интерпретации и лечению. Москва: Медпресс-информ; 2016, стр. 32 — 49.
2. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. С. Петербург: Фолиант, 2007, стр. 531 — 576.
3. Недоступ А.В., Благова О.В. Как лечить аритмии. Диагностика и терапия нарушений ритма и проводимости в клинической практике. Москва: МЕДпресс-информ; 2007, стр. 21 — 107.
4. Blomstrom-Lindqvist C., Scheinman M., Aliot E.M. et al. ACC/AHA/HRS guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia. JACC; 2016; 67: e27 — 115.
5. Brockmeier K, Ulmer HE, Hessling G. Termination of atrial reentrant tachycardias by using transesophageal atrial pacing. J Electrocardiol. 2002; 35 Suppl: 159 — 163.
6. Camm AJ., Savelieva I, Ho SJ, et al. Atrial fibrillation. In Saksena S, Camm AJ (ed.) Electrophysiological disorders of the heart. Elsevier Saunders; 2012: 559 — 625.
7. Chahadi FK, Singleton CB, McGavigan AD. Incessant atrial tachycardia: cause or consequence of heart failure, and the role of radiofrequency ablation. Int J Cardiol. 2013; 166: e77 — 79.
8. Josephson M.E. Clinical cardiac electrophysiology. Techniques and interpretation. Lippincott Williams and Wilkins, 2008; Chapter 9 — Atrial flutter and fibrillation. pp: 285 — 339; Chapter 10 — Preexcitation Syndromes pp: 339 — 446.
9. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS Eur Heart J 2016; 10: 2 — 60.
10. Kistler PM, Roberts-Thomson KC, Haqqani HM, et al. P-wave morphology in focal atrial tachycardia: development of an algorithm to predict the anatomic site of origin. JACC 2006; 48: 1010 — 1017.
11. Olgin JE, Zipes DP. Specific arrhythmias: diagnosis and treatment. In Bonoow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, Braunwald E. (ed.) Braunwalds heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011: 771 — 825.
12. Saoudi N, Cosio F, Waldo A, et al. Classification of atrial flutter and regular atrial tachycardia according to electrophysiologic mechanism and anatomic bases: a statement from a joint expert group from the Working Group of Arrhythmias of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001; 12: 852 — 866.
13. Saxena S, Bharati S, Lindsay BD, Levy S. Paroxysmal supraventricular tachycardia and pre-excitation syndromes. In Saksena S, Camm AJ (ed.) Electrophysiological disorders of the heart. Elsevier Saunders; 2012: 531 — 559.
14. Weinberger BM, Marinchak R, Kowey PR. Наджелудочковые аритмии. В: «Кроуфорд М.Х. (ред.) Диагностика и лечение в кардиологии. Москва: Медпресс-информ; 2007.
15. Диагностика и лечение Фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012 год. Всего: 112 страниц.
16. Mikkelsen A.P., Lindhardsen J., Lip G.Y. et al «Female sex as a risk factor for stroke in atrial fibrillation: a nationwide cohort study». J Thromb Haemost 2012; 10: 1745 — 1751.
17. Wagstaff A.J., Overvad T.F., Lip G.Y. Lane D.A. «Is female sex a risk factor for stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation? A systematic review and meta-analysis» QJM 2014; 107: 955 — 967.
18. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y. «Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study» Eur Heart J 2012; 33: 1500 — 1510.
19. Hijazi Z., Oldgren J., Lindback J. et al ARISTOTLE and RE-LY Investigators. «The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study» Lancet 2016; 387: 2302 — 2311.
20. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. «Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation». Ann Intern Med 2007; 146: 857 — 867.
21. Apostolakis S., Sullivan R.M., Olshansky B., Lip G.Y. «Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT(2)R(2) score» Chest 2013; 144: 1555 — 1563
22. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M. et al RE-ALIGN Investigators. «Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves.» N Engl J Med 2013; 369: 1206 — 1214.
23. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. «Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation» N Engl J Med 2009; 361: 1139 — 1151.
24. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al «Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial». N Engl J Med 2010; 363: 1875 — 1876.
25. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al ROCKET AF Investigators. «Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation» N Engl J Med 2011; 365: 883 — 891. 33. 319
26. Granger CB, Alexander JH., McMurray, JJV et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981 — 992
27. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. «Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials». Lancet 2014; 383: 955 — 962.
28. Pollack C.V. Jr., Reilly P.A., Eikelboom J. et al «Idarucizumab for Dabigatran Reversal» N Engl J Med 2015; 373: 511 — 520
29. Siegal D.M., Curnutte J.T., Connolly S.J. et al «Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity.» N Engl J Med 2015; 373: 2413 — 2424.
30. Olesen J.B., Lip G.Y., Kamper A.L. et al «Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease» N Engl J Med 2012; 367: 625 — 635.
31. Albertsen I.E., Rasmussen L.H., Overvad T.F. et al. «Risk of stroke or systemic embolism in atrial fibrillation patients treated with warfarin: A systematic review and meta-analysis». Stroke 2013; 44: 1329 — 1336.
32. Hart R.G., Pearce L.A., Asinger R.W., Herzog C.A. «Warfarin in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease» Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2599 — 2604.
33. Friberg L., Benson L., Lip G.Y. «Balancing stroke and bleeding risks in patients with atrial fibrillation and renal failure: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study» Eur Heart J 2014: 36: 297 — 306.
34. Del-Carpio Munoz F., Gharacholou S.M., Munger T.M. et al «Meta-Analysis of Renal Function on the Safety and Efficacy of Novel Oral Anticoagulants for Atrial Fibrillation» Am J Cardiol 2016; 117: 69 — 75.
35. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. «Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial» Lancet 2006; 367: 1903 — 1912.
36. Coppens M., Synhorst D., Eikelboom J.W. et al «Efficacy and safety of apixaban compared with aspirin in patients who previously tried but failed treatment with vitamin K antagonists: results from the AVERROES trial» Eur Heart J. 2014; 35 (28): 1856 — 63.
37. Holmes D.R. Jr., Doshi S.K., Kar S. et al «Left Atrial Appendage Closure as an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Patient-Level Meta-Analysis» J Am Coll Cardiol 2015; 65: 2614 — 2623.
38. Paciaroni M., Agnelli G. «Should oral anticoagulants be restarted after warfarin-associated cerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation?» Thromb Haemost 2014; 111: 14 — 18.
39. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J,. et al ACTIVE Investigators «Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range» Circulation 2008; 118: 2029 — 2037.
40. Kuramatsu J.B., Gerner S.T., Schellinger P.D. et al «Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage» JAMA 2015; 313: 824 — 836.
41. Staerk L., Lip G.Y., Olesen J.B. et al «Stroke and recurrent haemorrhage associated with antithrombotic treatment after gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study» BMJ 2015; 351: h5876.
42. Jackson L.R II., Ju C., Zettler M. et al «Outcomes of Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Receiving an Oral Anticoagulant and Dual Antiplatelet Therapy: A Comparison of Clopidogrel Versus Prasugrel From the TRANSLATE-ACS Study» JACC Cardiovasc Interv 2015; 8: 1880 — 1889.
43. Dewilde W.J.M., Oirbans T., Verheugt F.W.A. et al. «Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial» Lancet 2013; 381: 1107 — 1115.
Источник